CẢI TIẾN TỔNG HỢP ACID (E)-4-(PIPERIDIN-1-YL) BUT-2-ENOIC HYDROCLORID LÀM CHẤT TRUNG GIAN QUAN TRỌNG TRONG ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI DACOMITINIB
Nội dung chính của bài viết
Tóm tắt
Đặt vấn đề: Dacomitinib là một chất ức chế EGFR tyrosin-kinase (TKIs) được chấp thuận sử dụng vào tháng 9 năm 2018 bởi FDA và vào tháng 3 năm 2019 bởi EMA làm thuốc điều trị đầu tay cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi dạng không tế bào nhỏ (NSCLC). Một trong số các chất trung gian quan trọng trong quy trình tổng hợp dacomitinib là acid (E)-4-(piperidin-1yl)but-2-enoic hydroclorid (LT-03). Hiện nay có nhiều tác giả quốc tế đã công bố về phương pháp tổng hợp LT-03, chủ yếu từ nguyên liệu là dẫn chất ester của acid crotonic (các alkyl crotonat). Bài báo này công bố một phương pháp mới để tổng hợp trực tiếp LT-03 từ acid crotonic là một nguyên liệu rẻ tiền và sẵn có trên thị trường. Mục tiêu nghiên cứu: Tổng hợp được LT-03 bằng phương pháp mới từ nguyên liệu acid crotonic sẵn có với các điều kiện phù hợp ở Việt Nam. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp LT-03 từ nguyên liệu acid crotonic qua 3 giai đoạn: brom hóa acid crotonic tạo trung gian acid (E)-4-bromobut-2-enoic (LT-01), N-alkyl hóa LT-01 với piperidin tạo acid (E)-4-(piperidin-1-yl)but-2-enoic (LT-02), sau đó tạo muối hydroclorid (LT-03). Cấu trúc các chất được xác định bằng phương pháp phổ: phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, phổ hai chiều HSQC và HMBC). Kết quả: Đã khảo sát và lựa chọn được một số điều kiện phù hợp về tổng hợp và tinh chế các chất. Hiệu suất các giai đoạn tạo LT-01, LT-02, LT-03 tương ứng là 74,5%; 78,9 và 97,9%. Các dữ liệu về nhiệt độ nóng chảy, phổ IR, MS, NMR đã khẳng định chính xác cấu trúc các chất trung gian và sản phẩm cuối. Kết luận: Đã tổng hợp được LT-03 theo phương pháp mới từ nguyên liệu acid crotonic sẵn có với các điều kiện phù hợp ở Việt Nam cho hiệu suất toàn quy trình qua 3 giai đoạn đạt 57,5%.
Từ khóa
Dacomitinib, acid (E)-4-(piperidin-1-yl)but-2-enoic, acid crotonic, acid (E)-4bromobut-2-enoic
Chi tiết bài viết
Tài liệu tham khảo
2. GLOBOCAN. Statistics at a glance, 2022 Top 5 most frequent cancers Number of new https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/704-viet-nam-fact-sheet.pdf.
3. Shirley M., Dacomitinib: First Global Approval. Drugs. 2018. 78(18), 1947–1953, Doi:
10.1007/s40265-018-1028-x.
4. Lau S.C.M., Batra U., Mok T.S.K., Loong H.H., Dacomitinib in the Management of Advanced
Non-Small-Cell Lung Cancer. Drugs, 2019, 79(8), 823–831, Doi:10.1007/s40265-019-01115-y.
5. Patel H.M., Pawara R., Surana S.J. In Third Generation EGFR Inhibitors, Elsevier Ltd. 2019. 1–24, doi: 10.1016/b978-0-08-102661-8.00001-9.
6. Wang L., Li R., Song C., Chen Y., Long H., Yang L. Small-Molecule Anti-Cancer Drugs From 2016 to 2020: Synthesis and Clinical Application. Nat Prod Commun. 2021. 16(9), Doi:10.1177/1934578X211040326.
7. Stephen A. F., Helen T. L., Jessica E. R., Kevin M. S., Karen E. S., et al., 4-phenylaminoquinazolin-6-yl-amides, 2006, US Patent US8623883B2.
8. Xu X. N., Preparation method of dacomitinib, 2013, CN Patent CN103288758A.
9. Lin K., Mo G., Synthesis method of EGFR (epidermal growth factor receptor) inhibitor dacomitinib, 2013, CN Patent CN103304492A.
10. Ding K., Ding J., Chen C.G., Meiyu R.X., Xie H., Tu Z., et al., 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition and application thereof, 2021, CN Patent CN105601573B.
11. Hong J., Xu X., Le X., Zhang Z., Quinazoline derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof, 2016, WO Patent WO2016023217A1.
12. Zhang Q., Yang L., Quinazoline compound, preparation method therefor and application thereof. WO Patent WO2021209039A1, 2021.