Thanh bên bài viết
Số lượt xem PDF: 96
CẢI TIẾN QUY TRÌNH TỔNG HỢP 2-NITROMESITYLEN ĐẠT ĐỘ TINH KHIẾT CAO LÀM NGUYÊN LIỆU ĐIỀU CHẾ THUỐC RILPIVIRIN ĐIỀU TRỊ HIV
Nội dung chính của bài viết
Tóm tắt
Đặt vấn đề: Rilpivirin là thuốc điều trị HIV được chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ từ tháng 5/2011 dưới tên Edurant. Trong quy trình tổng hợp rilpivirin, 2-nitromesitylen là một chất trung gian quan trọng, chưa được đánh giá về độ tinh chế do tính chọn lọc của phản ứng. Bên cạnh đó, việc kiểm tra chất lượng sản phẩm cũng như các nguyên liệu đầu vào cho các giai đoạn sản xuất là yêu cầu bắt buộc trong hồ sơ đăng ký nguyên liệu làm thuốc tại Việt Nam. Mục tiêu nghiên cứu: Tổng hợp và tinh chế được 2-nitromesitylen đạt độ tinh khiết cao bằng phản ứng nitro hóa mesitylen với tác nhân mới. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp 2-nitromesitylen bằng phản ứng nitro hóa mesitylen với tác nhân acylnitrat (acetylnitrat), khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự chọn lọc của phản ứng. Xác định cấu trúc sản phẩm bằng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR; đánh giá độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng, nhiệt độ nóng chảy và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Kết quả: Nitro hóa mesitylen bằng tác nhân mới acetylnitrat (hỗn hợp acid nitric 65% trong anhydrid acetic) ở quy mô 2 g/mẻ cho hiệu suất đạt 95,6%. Các dữ liệu về nhiệt độ nóng chảy, phổ IR, MS, 1HNMR, và 13C-NMR đã khẳng định chính xác cấu trúc sản phẩm. Tối ưu hóa tỷ lệ mol acetylnitrat : mesitylen (1,4:1,0) và nhiệt độ phản ứng 5-15 °C để nâng quy mô tổng hợp, tinh chế 30 g/mẻ cho hiệu suất ổn định 93,9%. Thiết lập được các điều kiện mới cho phương pháp HPLC, khẳng định độ tinh khiết của sản phẩm đạt 99,37%. Kết luận: Đã tổng hợp và tinh chế được 2-nitromesitylen đạt độ tinh khiết 99,37% (HPLC) bằng phản ứng nitro hóa mesitylen với tác nhân mới là hỗn hợp acid nitric 65% trong anhydrid acetic ở quy mô 30 g/mẻ đạt hiệu suất 93,9%.
Chi tiết bài viết
Từ khóa
mesitylen, acetylnitrat, 2-nitromesitylen, rilpivirin, HPLC
Tài liệu tham khảo
2. Sharma M.,Saravolatz L. D. Rilpivirine: a new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. J Antimicrob Chemother. 2013.68(2), 250-6, https://doi.org/10.1093/jac/dks404.
3. FDA (2011). EDURANT (rilpivirine, RPV) oral tablets.
4. Popović-Djordjević J., Quispe C., Giordo R., et al. Natural products and synthetic analogues against HIV: A perspective to develop new potential anti-HIV drugs. Eur J Med Chem. 2022. 233, 114217, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114217.
5. Nguyễn Văn Giang, Nguyễn Đình Luyện, Nguyễn Văn Hải, Mai Văn Tiến, Đào Nguyệt Sương Huyền. Phương pháp điều chế rilpivirin từ mesitylen dùng làm thuốc điều trị HIV. Giải pháp hữu ích số VN 2-0003611. 2021.
6. Liu Shengpeng, Xie Zhihan, Wu Xiaoyu, Xu Lili, Xiong Yun, Sun Guofeng, Ding Yigang,. Synthesis method of rilpivirine intermediate, CN Patent CN111333543A. 2020.
7. Zhang Q., Wu Y.,. 2,4,6-trimethylaniline synthesis method, CN Patent CN1800143A.2006.
8. Allen W. Graff M. Mononitration of 1, 3, 5-trialkylbenzene, US Patent US3078317A. 1963.
9. Didier P. at all. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, WO Patent WO2004016581A1. 2004.
10. Bộ Y tế. Thông tư Số 35/2018/TT-BYT ngày 22 tháng 11 năm 2018 Quy định về thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
11. Powell G., Johnson F. R., Nitromesitylene. Org. Synth. 1934.14, 68, https://doi.org/10.15227/orgsyn.014.0068.
12. EMEA. ICH Q7 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients - Scientific guideline. 2016
13. Teasdale A., Elder, D., & Nims, R. W. (Eds.). ICH quality guidelines: An implementation guide. John Wiley & Sons. 2017.
14. Nguyễn Văn Giang, Bùi Thị Phương Mai, Đặng Ngọc Dương, Nguyễn Văn Hải. Nghiên cứu cải tiến quá trình mononitro hóa mesitylen. Hóa học và Ứng dụng. 2022.1B(60B), (333).