Thanh bên bài viết
Số lượt xem PDF: 80
CẢI TIẾN QUY TRÌNH TỔNG HỢP 7-CLORO-6-NITROQUINAZOLIN- 4(3H)-ON LÀM TRUNG GIAN TRONG ĐIỀU CHẾ CÁC THUỐC ỨC CHẾ EGFR TYROSINE KINASE THẾ HỆ 2
Nội dung chính của bài viết
Tóm tắt
Đặt vấn đề: 7-Cloro-6-nitroquinazolin-4(3H)-on có vai trò quan trọng trong tổng hợp các thuốc kháng ung thư tại đích EGFR TKIs như afatinib, dacomitinib, poziotinib. Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu tổng hợp trung gian này nhưng quy mô nhỏ (vài mg đến dưới 30 g), hiệu suất chỉ đạt 7085%. Vì vậy cần tiếp tục cải tiến điều kiện và thiết bị phản ứng nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp 7cloro-6-nitroquinazolin-4(3H)-on, làm tiền đề cho các bước tiếp theo trong quy trình tổng hợp các thuốc nhóm này. Mục tiêu nghiên cứu: Cải tiến được thiết bị, tác nhân, tỷ lệ các chất phản ứng, phương pháp tinh chế sản phẩm trong tổng hợp 7-cloro-6-nitroquinazolin-4(3H)-on từ acid 2-amino-4-clorobenzoic đạt hiệu suất cao và độ tinh khiết trên 99%. Từ đó nâng cấp được quy trình phản ứng lên quy mô 20g/mẻ. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Từ acid 2-amino-4-clorobenzoic tiến hành ngưng tụ tạo vòng quinazolin-4(3H)-on rồi nitro hóa, trong đó: Khảo sát và cải tiến về thiết bị, tác nhân, tỷ lệ mol, dung môi tinh chế cho hiệu suất tốt nhất. Xác định cấu trúc và độ tinh khiết các chất bằng phương pháp phổ: IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR; HPLC. Kết quả: Đã tổng hợp, khẳng định được cấu trúc của 7-cloro-6nitroquinazolin-4(3H)-on. Giai đoạn đóng vòng quinazolin sử dụng lò phản ứng chịu áp, tỷ lệ mol acid 2-amino-4-clorobenzoic: formamid giảm còn 1:8, đã cho hiệu suất >90% và độ tinh khiết đạt 99,9% mà không cần tinh chế lại. Phản ứng nitro hóa sử dụng NaNO3 thay cho HNO3 bốc khói, kết tinh sản phẩm bằng aceton cho hiệu suất đạt 80,8% và độ tinh khiết > 99,7%. Từ đó đã nâng cấp được quy mô các phản ứng tổng hợp lên 20 g/mẻ, hiệu suất toàn quy trình đạt 75,7%. Kết luận: 7-cloro-6-nitroquinazolin4(3H)-on đã được tổng hợp với quy trình cải tiến gồm hai giai đoạn: cho hiệu suất tốt, độ tinh khiết >99,7%; thiết bị đơn giản, dễ thao tác (lò phản ứng chịu áp); tác nhân sẵn có, an toàn.
Chi tiết bài viết
Từ khóa
7-cloro-6-nitroquinazolin-4(3H)-on, 7-cloroquinazolin-4-(3H)-on, acid 2-amino-4- clorobenzoic, natri nitrat / H2SO4 đặc
Tài liệu tham khảo
2. Boddapati S.N.M., Bollikolla H.B., Bhavani K.G., Saini H.S., Ramesh N., et al. Advances in synthesis and biological activities of quinazoline scaffold analogues: A review. Arabian Journal of Chemistry. 2023. 16(10), 105190, doi: 10.1016/j.arabjc.2023.105190.
3. Sandor A., Ionut I., Marc G., Oniga I., Eniu D., et al. Structure-Activity Relationship Studies Based on Quinazoline Derivatives as EGFR Kinase Inhibitors (2017-Present). Pharmaceuticals (Basel). 2023. 16(4), 534, doi:10.3390/ph16040534.
4. Wu J., Chen W., Xia G., Zhang J., Yu Y., et al. (2013). Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Conformationally Constrained Inhibitors Targeting EGFR. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2013. 4(10), 974–978, doi: 10.1021/ml4002437.
5. Smaill J.B., Gonzales A.J., Julie A.S., Helen L., et al. Tyrosine Kinase Inhibitors. 20. Optimization of Substituted Quinazoline and Pyrido[3,4-d]pyrimidine Derivatives as Orally Active, Irreversible Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Family. Journal of Medicinal Chemistry. 2016. 59, 8103-8124, doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00883.
6. Wu X., Yijie C. A preparation method of high-purity afatinib intermediate. CN patent. 2018. CN109694357A.
7. Ali A., Mahboobeh Z. Synthesis of Quinazolin-4(3H)-ones via a novel approach. Journal of Saudi Chemical Society. 2023. 27(2), 101597, doi: 10.1016/j.jscs.2023.101597.
8. Nguyen T.N., Tran T.H., Dao N.S.H., Nguyen V.G., Nguyen D.L., et al. Synthesis and Spectral Characterization of 4,7-Dichloro-6-nitroquinazoline. Molbank. 2020. 2020(2), M1134, doi: 10.3390/M1134.
9. Nguyễn Thị Ngọc, Vũ Thị Hoàng Mai, Hà Thị Thu Quỳnh, Chử Thị Hương Thảo, Ngô Văn Duy, và cộng sự. Nghiên cứu tổng hợp N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-7-fluoro-6-nitro-quinazolin4-amin. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc. 2020. 11 (5), 40-47.
10. Nguyễn Đình Luyện. Kỹ thuật Hóa dược. Nhà xuất bản Y học. 2014. 39-40. Tập 1.
11. Qian C., Cai X., Gould S. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety. Patent. 2007. WO2008033748A3.